ยาแก้แพ้

หากทำซ้ำในการทดลองทางคลินิกในอนาคต ข้อมูลชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายที่ชม.1 อาจเป็นประโยชน์ในฐานะแนวทางการรักษาร่วมกับการปิดด่านตรวจเพื่อเอาชนะการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดและปรับปรุงผลลัพธ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการแพ้อยู่แล้วหรือมีระดับฮีสตามีนในพลาสมาสูง "ในการค้นหาปัจจัยที่อาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เรารู้สึกประหลาดใจที่พบว่ายาแก้แพ้ ซึ่งเป็นตัวกลางในการตอบสนองต่อการแพ้ มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย" ผู้ร่วมวิจัย Yi Xiao, Ph.D., กล่าว อาจารย์ประจำสาขาวิชาเนื้องอกวิทยาระดับโมเลกุลและเซลล์ "เมื่อพิจารณาความสัมพันธ์นี้อย่างใกล้ชิด เราพบว่าฮีสตามีนผ่านตัวรับ HHR1 สามารถส่งเสริมการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเซลล์มะเร็งและต้านทานต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน" ยาแก้แพ้ที่เกี่ยวข้องกับผลการรักษาทางภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้น สารยับยั้งเช็คพอยต์ภูมิคุ้มกันเป็นประเภทของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ทำงานโดยการปิดกั้นโปรตีนเช็คพอยต์บางชนิดที่ควบคุมการทำงานของทีเซลล์ ปลดปล่อยทีเซลล์เพื่อติดตั้งการตอบสนองต่อต้านเนื้องอกและกำจัดเซลล์มะเร็ง การปิดล้อมด่านตรวจให้การตอบสนองที่ยาวนานสำหรับผู้ป่วยจำนวนมาก แต่ไม่ใช่ทุกคนจะได้รับประโยชน์เท่าเทียมกัน ดังนั้นจึงมีความปรารถนาที่จะเข้าใจปัจจัยที่ส่งผลต่อความไวหรือความต้านทานต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันให้ดีขึ้น การศึกษานี้เริ่มโดยนักวิจัยตรวจสอบว่ายาที่ใช้กันทั่วไปอื่นๆ อาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อสารยับยั้งจุดตรวจสอบหรือไม่ พวกเขาทำการวิเคราะห์ย้อนหลังของข้อมูลทางคลินิกจากผู้ป่วย MD Anderson ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ในผู้ที่เป็นมะเร็งผิวหนังหรือมะเร็งปอด การใช้ยาต้านฮีสตามีนที่กำหนดเป้าหมายที่ HR1 พร้อมกันมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์การรอดชีวิตที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งลำไส้ก็แสดงแนวโน้มเช่นเดียวกัน แม้ว่าข้อมูลจะไม่ถึงนัยสำคัญทางสถิติเนื่องจากขนาดตัวอย่างค่อนข้างเล็ก การใช้แผนที่จีโนมมะเร็งและข้อมูลมะเร็งของผู้ป่วยอื่นๆ ที่เปิดเผยต่อสาธารณะ ทีมงานยังค้นพบว่าการแสดงออกที่สูงของ Hours1 ในเนื้องอกมีความสัมพันธ์กับเครื่องหมายของความผิดปกติของทีเซลล์ การตอบสนองที่ไม่ดีต่อสารยับยั้งจุดตรวจสอบ และผลลัพธ์การรอดชีวิตที่แย่ลง ตัวรับฮีสตามีทำหน้าที่ในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเพื่อยับยั้งการกระตุ้นทีเซลล์ จากความสัมพันธ์ที่สังเกตได้ นักวิจัยพยายามที่จะชี้แจงถึงการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของ Hours1 และลิแกนด์ของมันซึ่งก็คือฮีสตามีนต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน พวกเขาค้นพบว่าโปรตีนทั้งสองมีระดับสูงขึ้นในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก แต่ดูเหมือนว่าพวกมันไม่ได้มาจากแหล่งเดียวกัน ชั่วโมง 1 ไม่มีอยู่ในเซลล์มะเร็ง แต่แสดงออกอย่างสูงใน TAM บางชนิดในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก หรือที่รู้จักในชื่อแมคโครฟาจคล้าย M2 ซึ่งมีส่วนช่วยในการกดภูมิคุ้มกัน ในทางกลับกัน ยาแก้แพ้ เซลล์มะเร็งดูเหมือนจะเป็นแหล่งสำคัญของการเพิ่มระดับฮีสตามีนในตัวอย่างผู้ป่วยและเซลล์มะเร็ง ในแบบจำลองพรีคลินิก การปิดกั้นHRH1บนแมคโครฟาจ - ไม่ว่าจะโดยกรรมวิธีทางพันธุกรรมหรือการรักษาด้วยยาต้านฮีสตามีน - ลดกิจกรรมการกดภูมิคุ้มกันของ TAMs ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นทีเซลล์ที่เพิ่มขึ้นและการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก เพื่อทำความเข้าใจว่า HR1 ใน TAMs มีอิทธิพลต่อกิจกรรมของทีเซลล์อย่างไร นักวิจัยจึงพิจารณาตัวรับควบคุมเพิ่มเติมบนแมคโครฟาจ การปิดกั้นกิจกรรมของ Hours1 ลดการแปลเมมเบรนของ VISTA ซึ่งเป็นรีเซพเตอร์ยับยั้งที่ทราบกันดีว่าระงับการกระตุ้นทีเซลล์ นอกจากนี้ การปิดกั้น HHR1 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในวงกว้างในการแสดงออกของยีน ส่งผลให้เปลี่ยนจากลักษณะคล้าย M2 ไปสู่สถานะโปรอักเสบที่สอดคล้องกับมาโครฟาจคล้าย M1 ข้อมูลทางกลไกแสดงให้เห็นว่า HR1 ทำหน้าที่ใน TAM เพื่อขับเคลื่อนเซลล์ไปสู่สถานะคล้าย M2 ที่กดภูมิคุ้มกัน และเพิ่มการแสดงออกของเยื่อหุ้มเซลล์ของจุดตรวจสอบการยับยั้ง VISTA ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่เซลล์ T ที่ผิดปกติและการตอบสนองต่อการต่อต้านเนื้องอกที่ถูกระงับ การกำหนดเป้าหมายชม.1 ช่วยเพิ่มการตอบสนองการปิดล้อมจุดตรวจในแบบจำลองพรีคลินิก ในแบบจำลองพรีคลินิกของมะเร็งเต้านมและมะเร็งผิวหนัง การรวมแอนติฮีสตามีนเข้ากับการปิดด่านตรวจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาและการรอดชีวิตที่ยาวนานกว่าการปิดด่านตรวจเพียงอย่างเดียว นอกจากนี้ ยาต้านฮิสตามีนยังมีการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันในแบบจำลองพรีคลินิกเช่นเดียวกับการรักษาด้วยแอนติบอดีต่อต้าน VISTA ซึ่งกำลังได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิก นอกจากนี้ นักวิจัยยังใช้แบบจำลองพรีคลินิกของโรคภูมิแพ้เพื่อตรวจสอบผลกระทบต่อการลุกลามของเนื้องอก หลังจากเกิดอาการแพ้ ระดับฮีสตามีนและการเติบโตของเนื้องอกเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม ผลกระทบเหล่านี้สามารถแก้ไขได้ด้วยการรักษาด้วยยาต้านฮีสตามีน ในทำนองเดียวกัน นักวิจัยได้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างระดับฮีสตามีนในพลาสมาในผู้ป่วยมะเร็งและการตอบสนองต่อสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าระดับฮีสตามีนที่เพิ่มขึ้น ไม่ว่าจะจากการแพ้หรือการผลิตเซลล์มะเร็ง อาจมีส่วนในการยับยั้งการตอบสนองของสารต่อต้านมะเร็ง "ผลการวิจัยพรีคลินิกของเราชี้ให้เห็นว่ายาแก้แพ้มีศักยภาพในการเพิ่มการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ ที่มีระดับฮีสตามีนในเลือดสูง" Dihua Yu, MD, Ph.D., ผู้เขียนที่เกี่ยวข้องกล่าว . "ยังมีงานที่ต้องทำอีกมาก แต่เรารู้สึกตื่นเต้นที่จะสำรวจการใช้งานการรักษาที่เป็นไปได้ด้วยยาแก้แพ้ต่อไป ซึ่งเป็นวิธีที่ไม่แพงและมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด" ก้าวไปข้างหน้า ทีมงานกำลังทำงานเพื่อออกแบบการทดลองทางคลินิกในอนาคตเพื่อประเมินการรวมกันของยาต้านฮีสตามีนและสารยับยั้งจุดตรวจในผู้ป่วยมะเร็ง